Génétique et biologie des cancers de la thyroïde

Objectifs et enjeux

Les cancers différenciés de la thyroïde (CDT) présentent un excellent pronostic, mais peuvent évoluer vers des formes plus agressives. Les CDT devenus métastatiques et réfractaires à l'irathérapie (CDT-RR), et plus particulièrement les cancers anaplasiques de la thyroïde (CAT), sont responsables de l'essentiel de la morbidité et de la mortalité liées à cette maladie. L'évolution du CDT vers le CAT résulte de l'acquisition d'un nombre restreint de mutations oncogéniques, d'altérations du nombre de copies et de modifications épigénétiques touchant des effecteurs clés, ainsi que d'un microenvironnement tumoral de plus en plus immunosuppresseur. Nos travaux ont pour objectif d'identifier et de comprendre les mécanismes des événements génétiques et épigénétiques clés dans la progression du cancer de la thyroïde, en s'appuyant sur des modèles précliniques de cellules cancéreuses humaines, des modèles murins génétiquement modifiés et des prélèvements de patients. Une compréhension approfondie de la biologie du cancer de la thyroïde pourra ouvrir la voie à des interventions thérapeutiques adaptées aux tumeurs porteuses d'altérations spécifiques.

Axes de Recherche/Projets principaux

Les axes de recherche actuels de l'équipe portent sur i) la compréhension des conséquences de la réactivation de TERT (transcriptase inverse de la télomérase) dans la progression du cancer de la thyroïde, par le biais de mécanismes non télomériques, ii) l'étude du rôle des mutations perte de fonction touchant les gènes des histone acétyltransférases dans la transformation en CAT, ainsi que des possibilités de cibler ces altérations au moyen d'agents dégradeurs de protéines , iii) l'exploitation des délétions homozygotes du chromosome 9p21.3 afin d'affiner et de concevoir de meilleures approches thérapeutiques, iv) l'identification de déterminants épigénétiques exploitables sur le plan thérapeutique dans les CDT-RR, par la génération et la perturbation d'organoïdes dérivés de patients, en vue d'améliorer les résultats des essais de redifférenciation, v) la caractérisation du microenvironnement immunitaire du CAT au moyen de technologies en cellule unique et de technologies spatiales, afin de prédire la réponse aux thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire.

Résultats majeurs et impacts scientifiques, cliniques et sociétaux

Notre objectif à long terme est de fournir une base préclinique susceptible d'éclairer des décisions guidées par la génomique et centrées sur les mécanismes moléculaires, pour la prise en charge clinique des patients atteints de cancers thyroïdiens agressifs et, à terme, d'autres tumeurs endocriniennes.