Vulnérabilités génétiques et épigénétiques des tumeurs solides et sarcomes

Objectifs et enjeux

Nos recherches visent à exploiter les vulnérabilités génétiques et épigénétiques des cellules tumorales pour développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les sarcomes et les tumeurs présentant des défauts de réparation de l'ADN et de remodelage de la chromatine. L'enjeu majeur est le développement de traitements d'immuno-oncologie et la compréhension de l'hétérogénéité tumorale, grâce à l'intégration des résultats précliniques et des données multi-omiques et cliniques des patients.

Axes de Recherche/Projets principaux

Les principaux axes de recherche sont i) l’identification de nouvelles dépendances génétiques dans les tumeurs déficientes en réparation de l'ADN (ex. BRCA1/2) ou présentant des anomalies du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF (ex. perte de SMARCB1 dans les sarcomes épithélioïdes) par la génomique fonctionnelle, ii) la compréhension des interactions entre ces dépendances et la réponse immunitaire antitumorale notamment la modulation de l'immunité innée, afin de proposer des combinaisons thérapeutiques rationnelles en immuno-oncologie, iii) et l’étude de l'hétérogénéité tumorale de certains sarcomes en réalisant leur caractérisation moléculaire multi-omique ensuite intégrée à une modélisation préclinique.

Résultats majeurs et impacts scientifiques, cliniques et sociétaux

Nos principaux résultats incluent (i) la description du potentiel immunomodulateur des inhibiteurs de PARP dans les tumeurs où ils induisent une létalité synthétique, (ii) la découverte d'une létalité synthétique entre BRCA1 et la régulation épitranscriptomique par ADAR1, médiée par une réponse interféron, (iii) la caractérisation de l'hétérogénéité et classification multi-omique des tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes et des sarcomes épithélioïdes. L'impact de travaux se concrétise par leur translation clinique, à travers le développement d'essais cliniques académiques menés à l'hôpital Gustave Roussy.