Plasticité métabolique dans le cancer

La plasticité métabolique permet aux cellules cancéreuses et à leur microenvironnement de s'adapter au stress physiologique, aux variations de nutriments et aux traitements anticancéreux. Notre programme vise à comprendre comment la fonction mitochondriale et la signalisation mTORC1 favorisent la progression tumorale, l'adaptation immunitaire et la résistance thérapeutique. L'objectif est d'identifier des vulnérabilités métaboliques pouvant être ciblées en thérapie anticancéreuse.

Notre recherche est organisée en trois axes complémentaires.

• Axe 1 (Responsable – Svetlana Dokudovskaya) : adaptation métabolique et résistance aux traitements. Nous étudions comment la dérégulation du suppresseur de mTORC1, GATOR1, altère l'homéostasie mitochondriale et contribue à la résistance au cisplatine. Nous avons montré que GATOR1 régule l'autophagie, la mitophagie et la réponse aux dommages de l'ADN, et que sa perte diminue l'accumulation intracellulaire du cisplatine tout en augmentant l'activité de mTORC1.

• Axe 2 (Responsable – Camille Bleriot) : interactions métaboliques dans le microenvironnement tumoral. À l'aide de modèles murins, de transcriptomique spatiale et d'approches unicellulaires, nous étudions la différenciation des macrophages associés aux tumeurs dans le cancer du pancréas. Nous avons identifié des populations exprimant TREM2 et CD36, suggérant que les signaux métaboliques contrôlent la spécialisation des macrophages et leurs fonctions pro-tumorales.

• Axe 3 (Responsable – Catherine Brenner) : ciblage translationnel des voies mitochondriales et mTORC1. Nous avons montré que la perturbation du complexe mitochondrial AIF/CHCHD4 réduit la flexibilité métabolique et induit l'apoptose des cellules tumorales qui surexpriment ces deux protéines. En collaboration avec des chimistes et des cliniciens, nous identifié le dérivé flavonoïde M30-E05 comme composé anticancéreux prometteur pour les cancers pédiatriques et adultes solides.

Les études futures porteront sur le métabolisme tumoral associé à l'obésité, les interactions immuno-métaboliques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les voies mitochondriales et mTORC1.