Programme DECRIPT : Mieux comprendre le rôle de la génétique dans les cancers pédiatriques

En France, environ 2 250 nouveaux cas de cancers pédiatriques sont diagnostiqués chaque année. Les progrès des traitements et de la prise en charge permettent aujourd’hui de guérir près de 80 % des patients, conduisant à l’augmentation du nombre d’adultes guéris d’un cancer survenu dans l’enfance.

Cette amélioration majeure s’accompagne toutefois d’un enjeu de long terme : certains anciens patients restent exposés à des complications tardives, en particulier au risque de développer un second cancer plusieurs années après le premier. Ce risque ne dépend pas uniquement des traitements reçus. Il peut aussi être influencé par des facteurs génétiques, déjà connus pour une partie des patients, mais encore largement incompris dans de nombreux cas. 

Au-delà de ces gènes déjà connus, d’autres facteurs pourraient intervenir, comme l’effet combiné de plusieurs variations génétiques rares ou communes, groupées en scores de risque polygénique, qui mesurent l’effet cumulé de nombreuses variations sur le risque d’apparition d’une maladie. 

Mieux comprendre ces mécanismes est essentiel pour progresser dans l’identification des enfants à risque de survenue de cancer, dans l’évaluation des effets à long terme des traitements et dans l’organisation d’un suivi plus adapté au profil de chaque patient. 

Les objectifs

Le programme DECRIPT vise à mieux comprendre pourquoi certains enfants développent un cancer et pourquoi certains patients présentent un risque plus élevé de second cancer après un premier. 

• Son objectif principal est d’identifier de nouveaux facteurs génétiques de prédisposition, qu’ils soient liés à un seul gène ou à la combinaison de plusieurs variations génétiques. 

Le programme s’intéresse en particulier aux variants rares ou encore mal connus, à l’effet de grandes fonctions biologiques impliquées dans la protection contre le cancer, comme la réparation de l’ADN ou le système immunitaire, ainsi qu’aux interactions entre prédisposition génétique et traitements anticancéreux. 

Au-delà de la compréhension des mécanismes, DECRIPT poursuit une ambition très concrète pour les patients : mieux estimer le risque individuel de cancer ou de second cancer en tenant compte à la fois du profil génétique, des traitements reçus et des caractéristiques cliniques. À terme, ces connaissances doivent permettre d’adapter plus finement la prise en charge, d’améliorer le suivi et de développer des stratégies de prévention ciblées pour les personnes les plus à risque.

Étudier les prédispositions génétiques aux cancers pédiatriques est particulièrement difficile, car ces maladies restent rares. DECRIPT s’appuie sur une approche à grande échelle rendue possible par les ressources développées au fil de plusieurs décennies de recherche clinique et fondamentale menées par Gustave Roussy en collaboration avec l’Inserm. 

Le programme mobilise en particulier deux grandes cohortes structurantes :

• La cohorte GenEFCCSS, qui rassemble 2 696 patients traités pour une tumeur solide ou un lymphome dans l’enfance. 

• La cohorte GENECAP, qui regroupe 301 patients sélectionnés sur leur phénotype pour lesquels une prédisposition génétique est suspectée, sans anomalie identifiée dans les principaux gènes de prédisposition actuellement connus. 

Elles seront complétées par d’autres données existantes et disponibles à Gustave Roussy. 

La mise en commun de ces données génétiques et cliniques est essentielle pour détecter des anomalies rares, analyser des combinaisons de variants et mieux comprendre leurs liens avec l’apparition d’un cancer ou d’un second cancer. Dans certains cas, les chercheurs disposent à la fois des données génétiques constitutionnelles des patients, des données tumorales et parfois de données familiales, ce qui permet d’affiner l’interprétation des résultats et d’identifier de nouveaux gènes ou mécanismes de prédisposition. 

DECRIPT s’inscrit aussi dans une dynamique internationale, indispensable dans le domaine des cancers pédiatriques. Des collaborations sont déjà engagées avec de grandes cohortes étrangères, notamment pour valider les résultats et augmenter encore la puissance des analyses.

Le programme accorde une attention particulière à certains cancers secondaires fréquents dans les cohortes étudiées, comme les cancers du sein, de la thyroïde ou les tumeurs du système nerveux dont les méningiomes, afin d’améliorer l’estimation du risque dans ces situations concrètes de suivi à long terme. En effet, chez les anciens patients guéris d’un cancer pédiatrique, ce risque peut être influencé par les traitements reçus, en particulier la radiothérapie et certaines chimiothérapies qui endommagent l’ADN, mais aussi par des facteurs génétiques de susceptibilité.

Les perspectives

DECRIPT s’inscrit dans une démarche translationnelle, avec l’ambition de transformer les résultats de la recherche en outils utiles pour les patients et les soignants. Les données générées par le programme doivent permettre de développer des modèles de risque intégrant des facteurs génétiques, des données démographiques, des traitements reçus et des caractéristiques cliniques. 

À terme, ces outils pourraient aider à adapter les traitements, à personnaliser les modalités de suivi et à proposer des stratégies de prévention ciblées pour les patients les plus exposés. Le programme prévoit également des études médico-économiques afin d’évaluer l’intérêt de ces approches dans l’organisation des soins.

Enfin, DECRIPT ouvre des perspectives pour des essais de prévention dans des populations à très haut risque, comme le syndrome CMMRD, une prédisposition génétique rare associée à un risque très élevé de cancers précoces et multiples, pour laquelle une stratégie de prévention par immunothérapie pourrait être explorée à l’avenir.