Programme CELL-ATTACK : Améliorer les thérapies par cellules CAR-T pour les rendre plus efficaces, plus durables dans le temps et mieux adaptées aux cancers résistants aux traitements

Les traitements par cellules CAR-T, qui ont d’abord été développés par des acteurs académiques, ont amélioré significativement le traitement de certains cancers hématologiques, à l’image des lymphomes, du myélome multiple et des leucémies aiguës. Les travaux et essais cliniques menés dans plusieurs hôpitaux et centres de recherche à travers le monde ont démontré la capacité du monde académique à développer, produire et tester cliniquement des thérapies innovantes en oncologie.  

Ces avancées ont ouvert de nouvelles perspectives pour des patients en échec thérapeutique. Elles ont aussi confirmé le potentiel des thérapies cellulaires, capables de mobiliser les défenses immunitaires du patient pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Pour autant, leur efficacité reste aujourd’hui inégale selon les maladies, les patients et les contextes cliniques.

En pratique, plusieurs obstacles limitent encore leur efficacité. Dans certains cas, les cellules administrées ne persistent pas assez longtemps dans l’organisme. Dans d’autres, elles perdent progressivement en efficacité, notamment sous l’effet d’un phénomène appelé « épuisement » des lymphocytes T, qui réduit leur capacité d’action dans la durée. À cela s’ajoute l’influence du microenvironnement tumoral, c’est-à-dire l’ensemble des cellules, des signaux et des mécanismes biologiques qui entourent la tumeur et peuvent freiner la réponse immunitaire.

Un autre défi majeur concerne l’identification de cibles suffisamment spécifiques. Beaucoup d’antigènes actuellement visés par les thérapies cellulaires sont présents sur les cellules tumorales, mais aussi sur certains tissus sains, ce qui peut entraîner des effets indésirables importants. Il est donc essentiel de découvrir de nouvelles cibles permettant d’attaquer plus spécifiquement les cellules cancéreuses, tout en limitant les toxicités.

Des travaux menés à Gustave Roussy ont montré que l’efficacité des CAR-T ne dépend pas seulement des cellules administrées, mais aussi d’autres paramètres du patient. Le microbiote intestinal et certaines cellules immunitaires présentes dans la tumeur, en particulier les macrophages associés aux tumeurs (TAM), peuvent influencer la réponse au traitement et contribuer à des mécanismes de résistance. Mieux comprendre ces interactions est devenu un enjeu central pour améliorer l’efficacité et la durabilité des thérapies cellulaires.

Le programme CELL-ATTACK a pour ambition de renforcer le développement académique des thérapies cellulaires à Gustave Roussy, en particulier des cellules CAR-T, afin de proposer de nouvelles options à des patients atteints de cancers hématologiques particulièrement difficile à guérir ou de glioblastome, un cancer avec actuellement encore peu de possibilité de traitement. Son premier objectif est de mettre en place une capacité de production de cellules CAR-T sur site, au sein même de l’Institut, pour accélérer le passage de la recherche à l’essai clinique et mieux répondre à des besoins médicaux encore non couverts.

Le programme vise également à améliorer l’efficacité, la persistance et la sécurité de ces thérapies. Pour cela, il s’intéresse à plusieurs leviers complémentaires, comme des facteurs biologiques du patient, notamment le microbiote intestinal et certaines cellules immunitaires du microenvironnement tumoral comme les macrophages associés aux tumeurs (TAM), la reprogrammation des lymphocytes T pour les rendre plus efficaces, plus durables et plus résistants à l’épuisement.

Enfin, CELL-ATTACK poursuit un objectif stratégique pour l’avenir des immunothérapies : identifier de nouvelles cibles thérapeutiques plus spécifiques des cellules cancéreuses. En s’appuyant sur des analyses extrêmement précises, le programme cherche à repérer de nouveaux antigènes tumoraux susceptibles d’être utilisés pour concevoir la prochaine génération de CAR-T. 

À terme, cette approche doit permettre d’élargir le champ d’application des thérapies cellulaires, de limiter les toxicités et d’offrir des traitements plus précis à des patients atteints de cancers aujourd’hui difficiles à traiter.

CELL-ATTACK s’appuie d’abord sur des équipements et des compétences déjà en place à Gustave Roussy pour produire des cellules CAR-T dans un cadre académique. Le programme utilise notamment un système automatisé, récemment installé à l’Institut, qui permet de fabriquer ces cellules CAR-T dans un environnement fermé et hautement sécurisé, conforme aux normes de production pharmaceutique. 

Le programme repose également sur une analyse très détaillée des patients traités, pour mieux comprendre pourquoi ce traitement fonctionne bien et parfois non. Grâce à l’étude PIONEER, ouverte à Gustave Roussy, des échantillons de sang, de moelle osseuse, de selles et de tissus tumoraux sont recueillis avant et après le traitement par cellules CAR-T. Ils sont ensuite étudiés avec des technologies de pointe qui permettent d’observer les cellules immunitaires, de suivre les cellules CAR-T dans les tissus et d’analyser également le microbiote intestinal et certains marqueurs biologiques associés à la réponse au traitement. Cette approche permet notamment d’explorer le rôle du microbiote et de certaines cellules du microenvironnement tumoral, comme les macrophages associés aux tumeurs (TAM).

CELL-ATTACK vise aussi à améliorer les cellules thérapeutiques elles-mêmes. Pour cela, les équipes identifient les mécanismes qui limitent leur action, puis testent différentes façons de les rendre plus résistantes, plus durables et plus actives vis-à-vis de la tumeur. Ces travaux s’appuient sur des outils de modification génétique (ciseaux moléculaires) et sur des modèles expérimentaux déjà utilisés à Gustave Roussy, afin d’évaluer concrètement les stratégies les plus prometteuses avant leur transfert vers la clinique.

Enfin, le programme cherche à repérer de nouvelles cibles présentes à la surface des cellules cancéreuses, pour concevoir des thérapies par cellules CAR-T plus précises. Pour cela, les chercheurs analysent des échantillons de patients avec plusieurs technologies complémentaires, afin de détecter des anomalies propres aux cellules tumorales, en particulier dans la leucémie aiguë myéloïde. L’objectif est d’identifier de nouvelles cibles mieux adaptées aux futurs traitements, avec l’espoir d’améliorer leur efficacité tout en limitant les effets indésirables. 

À terme, CELL-ATTACK ambitionne de faire émerger une nouvelle génération de thérapies cellulaires, mieux adaptées à des situations de résistance, de rechute ou de cancers aujourd’hui difficiles à traiter. En s’appuyant sur une meilleure compréhension des mécanismes d’échec, le programme vise à concevoir des traitements plus robustes, mieux ciblés et plus durables.

Les connaissances produites pourraient aussi avoir un impact au-delà des seules cellules CAR-T. Elles sont susceptibles d’alimenter d’autres approches de thérapie cellulaire, notamment dans le champ des lymphocytes infiltrant les tumeurs et, plus largement, de l’immunologie synthétique. 

Enfin, CELL-ATTACK est un programme qui transforme la manière dont les innovations en immunothérapie sont développées en France, en rapprochant davantage la recherche fondamentale, la production et l’exploration biologique et clinique. Cette continuité est essentielle pour accélérer l’arrivée de nouvelles options thérapeutiques chez les patients qui en ont le plus besoin.