Rôle de la chromatine dans la réparation de l'ADN

Dans les cellules, l’ADN s’enroule autour de protéines appelées histones pour former un complexe nucléoprotéique appelé chromatine. Du fait de son organisation et sa structure, la chromatine contribue à la réponse aux dommages de l’ADN (DDR), dont l’objectif est de préserver l’intégrité du génome contre les mutations et autres aberrations chromosomiques, en facilitant la réparation des dommages causés à l’ADN par des sources endogènes ou exogènes telles que les rayonnements, les substances chimiques et les sous-produits du métabolisme. Ce rôle est essentiel pour préserver le fonctionnement cellulaire et prévenir les pathologies caractérisées par une instabilité génomique, comme le cancer.L’équipe étudie le rôle de la chromatine dans la réponse aux dommages de l’ADN au sein des cellules humaines, afin de mieux comprendre un processus biologique dont de nombreux mécanismes restent encore à caractériser.

Objectifs

Comprendre comment les facteurs liés à la chromatine participent à la réponse aux lésions de l’ADN et préservent l’intégrité du génome dans les cellules humaines, et comment leurs altérations — telles que les mutations ou les dérèglements d’expression — détournent cette réponse et induisent une instabilité génomique dans le cadre de maladies, en particulier le cancer.

Nous cherchons à répondre à des questions générales : comment les facteurs liés à la chromatine contribuent-ils à la réponse aux lésions de l’ADN, et comment leur dysfonctionnement pathologique compromet-il l’intégrité du génome dans les cellules cancéreuses ?

Malgré les connaissances importantes acquises au cours des dernières décennies, nous ne disposons toujours pas d’une compréhension globale de la manière dont la chromatine induit les changements protéomiques, métaboliques et liés aux modifications post-traductionnelles au niveau des lésions de l’ADN détectées lors de la synthèse de l’ADN, ni de la manière dont ceux-ci régulent la détection des dommages, l’activation des voies de réparation et la duplication fidèle de l’(épi)génome. Nous devons également analyser comment l’organisation aberrante de la chromatine dans les cellules cancéreuses compromet l’intégrité du génome tout en maintenant la prolifération — des vulnérabilités qui pourraient être ciblées pour favoriser la destruction des cellules cancéreuses.

Approches

Nous nous intéressons aux lésions de l’ADN induites par le stress de réplication — toute source, endogène ou exogène, qui interfère avec la progression de la fourche de réplication et la duplication fidèle de l’épigénome. Nous étudions la fonction de la chromatine en analysant comment les modifications protéomiques, métaboliques et les modifications post-traductionnelles survenant lors d’une lésion de l’ADN influencent l’activation des voies de réparation, la duplication du génome et la restauration de l’épigénome après la synthèse (figure 1). Pour atteindre cet objectif, nous mettons en place et exploitons l’édition génomique de lignées cellulaires humaines, des criblages CRISPR, l’imagerie à haut débit, des prédictions in silico des interactions structure-protéine et des approches protéomiques adaptées aux facteurs de la chromatine (figure 2).