Réparation de l'ADN, ADP ribosylation et cancer

L'objectif des recherches de l'équipe est d'élucider les mécanismes impliqués dans la signalisation des dommages à l'ADN, l'ADP ribosylation et la réparation de l'ADN en réponse au stress génotoxique, afin de mieux comprendre comment la résistance aux traitements émerge dans les cellules tumorales, en particulier dans le cancer du rein.

• Axe 1 : Caractérisation de l'ADP ribosylation de l'ADN par les PARP et de son rôle dans la réparation des cassures de l'ADN.

• Axe 2 : Étude des voies de signalisation des dommages à l'ADN dans le cancer du rein, notamment dans ses formes héréditaires.

• Axe 3 : Étude du rôle de la thymine-ADN glycosylase (TDG) et des modifications épigénétiques (5hmC) dans l'adaptation tumorale.

Nos travaux montrent que les PARP1-3 peuvent modifier directement les extrémités de l'ADN et que cette modification est réversible, suggérant un mécanisme dynamique coordonnant la réparation des dommages complexes. Nous en analysons les mécanismes, la régulation et la contribution à la résistance aux chimiothérapies.

Nous avons identifié et caractérisé de nouveaux gènes de prédisposition au carcinome rénal (RCC) notamment Apollo impliqué dans la protection des télomères. Nous développons actuellement de nouveaux modèles cellulaires avec différents génotypes d'un gène d'intérêt (VHL) et d'échantillons de patients (tumoroïdes), ce qui nous permettra d'identifier des altérations moléculaires impliquées dans la tumorigenèse et la réponse aux traitements.

Nous avons également montré que TDG catalyse l'excision des résidus T, C et 5hmC dans l'ADN double brin, ce qui peut conduire à la formation de cassures simple brin persistantes dans des régions de chromatine non méthylées ou hydroxyméthylées.

Les connaissances issues de ces études mécanistiques devraient conduire à l'identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques.